Devam Eden ve Yeni Sonlanan Faz III Çalışması Olan İlaçlar

Prof. Dr. Murat KIYICI

 

Nonalkolik steatohepatit (NASH) tedavisinde çok sayıda faz çalışması devam etmektedir. Henüz onaylanmış bir ilaç olmadığı için ilaç endüstrisi “ilk onaylanmış ilaç” olabilmek için yarış halinde diyebiliriz. NASH patogenezinde yer alan basamakların hemen hepsinin bir hedef haline geldiğini ve buralara etkili çok sayıda ajanın deneme aşamasında olduğunu görmekteyiz. Genel olarak sınıflandırıldığında faz çalışmasındaki ajanlar “metabolik modülatörler”, “anti-inflamatuarlar” ve “anti-fibrotikler” şeklinde gruplara ayrılabilirler. Bazı ajanların birden fazla patogenetik mekanizmaya etkisi de olabilmektedir. Bunlar insülin rezistansı veya lipid metabolizmasını, lipotoksisite ve oksidatif stresi hedef alanlar, inflamasyonu ve immun aktivasyonu, apoptozis ve nekrozu, fibrogenezi ve kollajen döngüsünü hedef alanlar olarak değerlendirilebilir.

 

Son çalışmaları gözden geçirdiğimizde 38 adet ajanın faz 2 ve 3 çalışmasının devam ettiğini veya yeni sonladığını görmekteyiz. Burada faz 3 çalışması olan bu ajanlardan bahsedeceğiz…

 

Etken Madde	Kısaltma	Çalışma İsmi	Firma İsmi	Etki Mekanizması
Obeticholic acid	OCA (Ocaliva)	FLINT REGENERATE CONTROL REVERSE	INTERCEPT	FXR Agonist
Elafibranor	GFT-505	GOLDEN-505 RESOLVE-IT	GENFIT	PPAR-α/δ Agonisti
Cenicriviroc	CVC	CENTAUR AURORA TANDEM	ALLERGAN	CCR2/CCR5 İnhibitörü
Selonsertib	SEL  GS-4997	STELLAR 3 STELLAR 4	GILEAD	ASK1 İnhibitörü
Aramchol		ARREST ARMOR	GALMED	SCD1 İnhibitörü
Semaglutide		LEAN (Liraglutide)	NOVONORDISK	GLP-1 Reseptör Agonisti
Resmetirom	MGL-3196	MAESTRO-NASH	MADRIGAL	THR-β Agonisti
Belapectin	GR- MD-02		GALECTIN THERAPEUTICS	Galectin-3 İnhibitörü

 

 

Intercept firmasının ilacı Ocaliva Mayıs 2016 da PBC için hızlandırılmış ön-onay almıştı. İlacın ayrıca NASH ve PSC çalışmaları da devam etmektedir. Obeticholic acid (OCA) bir FXR agonistidir. FXR birçok metabolik olaya katılır. Karaciğerde (KC) portal basıncı düşürür, inflamasyonu ve fibrozisi azaltır, CYP7A1 yoluyla kolesterolün safra asitlerine dönüşümünü azaltır, KC trigliserid seviyesini azaltır…  Yani NASH tedavisinde hem steatoz, hem de fibrozis üzerine potansiyel olarak olumlu etkileri olması beklenmektedir. 

 

Faz II çalışması (FLINT) nonsirotik NASH hastalarında (n=283) plasebo kontrollü olarak yapıldı ve 72. haftada NAS skoru ile ilgili primer (%45) ve fibrozis ile ilgili sekonder (%35) sonlanım noktalarına ulaşıldı. OCA kolunda %23 hastada belirgin kaşıntı oldu ve bir hastada tedavi kesilmesi gerekti. Ayrıca total ve LDL kolesterol değerleri yükseldi, tedavi kesilince geriledi¹. Faz III çalışması (REGENERATE) fibrozis 2-3 olan hastalarda (n=931) yapıldı. Fibrozis iyileşmesi (>1 evre) 25 mg dozunda anlamlı çıkarken, NASH rezolusyonunda plaseboya göre fark saptanmadı. Ancak 25 mg dozda hastaların yaklaşık yarısı kaşıntı tanımladı. Yan etkiler plasebodan 3 kat fazla idi. Safra taşı ve komplikasyonları, LDL artışı görüldü². Bunun üzerine Intercept firması bir PPAR alfa+delta+gama olan Bezafibratın NASH de kullanım haklarını satın aldı. OCA + Bezafibrat kullanımı planlandığı düşünülmektedir. Ayrıca OCA + Atorvastatin kombinasyonunun denendiği faz II CONTROL çalışması da bitmiştir. Ocaliva’nın NASH endikasyonuyla onaylanan ilk ilaç olarak piyasaya çıkması planlanmaktadır, ancak fiyatının pahalı olması mümkündür. REVERSE çalışması NASH sirozu hastalarında yapılan faz III çalışmasıdır ve devam etmektedir. Primer sonlanım olarak fibroziste ³1 evre düzelme hedeflenmektedir. OCA hakkında daha önceki PBC çalışmalarında ölen 19 hasta nedeniyle ileri KC yetmezliği olan hastalarda güvenliliği konusunda şüpheler devam etmektedir. 

 

Elafibranor GENFIT firmasının diğer faz III çalışması yeni biten ajanıdır. Elafibranor PPAR-α/δ dual agonistidir. Bu nedenle yağ asidi oksidasyonu, trigliserid azalması ve oksidasyonu, HDL artışı yanında inflamasyonda azalma, enerji ve lipoprotein metabolizması, glukoz homeostazı üzerine olumlu etkileri vardır. Faz IIb çalışması GOLDEN-505 de Elafibranor 120 mg dozda “değiştirilmiş” ve yeniden tanımlanmış bir hedef için (NAS³4 olanlarda NASH rezolusyonu) sınırda bir anlamlılık göstermişti. NAS<4 olanlarda anlamlı sonuç elde edilmedi. Ancak ilaç iyi tolere edildi; kilo alımı veya kardiyak olay olmadı.  Bu çalışmada fibrozis iyileşmesi sonuçları net olarak rapor edilmedi, ancak cevaplı hastalarda cevapsız hastalara göre anlamlı azalma olduğu belirtildi³. Bunun gibi çok net olmayan sonuçlardan sonra başlayan faz III çalışma (RESOLVE-IT) tamamlandı (n=1070) ve ön sonuçları Mayıs 2020 de bildirildi. NASH rezolusyonu (p=0.0659) ve fibrozis (p=0.4457) için belirlenen sonlanım noktalarına ulaşılamadığı duyuruldu. Bu hayal kırıklığı sonrasında GENFIT’ in FDA’ ya klinik seyir sonuçlarının değerlendirilmesi için uzatma fazı yapılması amacıyla başvuracağı açıklandı. 

 

Allergan firmasının ilacı Cenicriviroc bir C Kemokin Reseptör Tip 2 ve 5 inhibitörüdür. Bu reseptörler KC hasarı sonrasında ortama makrofaj toplanması ve kollajen-üreten hepatik stellat hücrelerin aktivasyonunu sağlarlar. CCR2/CCR5 inhibitörü inflamatuar makrofajın hepatik stellat hücreye bağlanmasını bloke eder. Cenicriviroc’ un inflamasyonu, fibrozisi ve insülin direncini azalttığı gösterilmiştir. Faz II çalışması CENTAUR’ da NAS ≥ 4 ve F1-F3 fibrozis olan 289 NASH hastası alındı. İkinci yılda primer (NASH iyileşmesi) ve sekonder (fibrozis iyileşmesi) sonlanım noktalarında plaseboya göre fark saptanmadı. Ancak birinci yılda fibroziste 1 veya üzeri evre iyileşme olanlarda bu halin 2. yılda da devam ettiği gösterildi ve bu fibrozis cevabı plasebonun 2 katı kadar hastada gözlenmekteydi (%60-%30)⁴.  Fibrozis üzerine olumlu (ancak istatistiksel olarak anlamsız) etkisi nedenle faz III çalışmaya (AURORA) Nisan 2017 de başlandı. 2019 yılı başında AURORA çalışmasının ara sonuçlarının açıklanması bekleniyordu, ancak ertelendiği duyuruldu. Yaklaşık 2000 olguluk bu çalışmanın Temmuz 2024’de tamamlanması bekleniyor. Ayrıca bir de faz II FXR (Tropifexor) ile kombinasyon çalışması TANDEM devam etmektedir. 

 

Selonsertib Gilead firmasının ilacıdır ve ASK1 inhibitörüdür. ASK1, Apoptozis
Sinyal-Regüle Edici Kinazdır ve oksidatif stres ile aktive olur.  Böylece apoptozis, fibrozis ve inflamasyonu arttırır (JNK ve p38 MAPK yolu ile). ASK1 inhibitörlerinin KC hasarına ve fibrozise karşı koruyucu olduğu ileri sürülmektedir. Faz II çalışmada (n=72, fibrozis 2/3 hastalar alındı) plasebo yerine Simtuzumab ile Selonsertib karşılaştırıldı. Selonsertib’in fibrozis ve MRE-MRPDFF sonuçları Simtuzumab’tan daha iyi idi, ancak istatistiksel anlamlı değildi. Bu küçük bir çalışma idi ve 5 hastada şiddetli yan etkiler görüldü, 3 hastada ilaç kesildi⁵. Ardından hemen faz III çalışmalara geçildi; STELLAR-3 (n=802) ve STELLAR-4 (n=877) de F3 fibrozis ve kompanse sirotik hastalarda denendi. Faz III çalışmalarda gerek NASH rezolusyonu, gerek fibroziste gerileme, ayrıca siroza ilerleme yönünden Selonsertib kolunda plaseboya göre farklılık gözlenmedi. Hatta STELLAR-4 çalışması 18 mg kolunda plasebodan daha kötü sonuçlar tespit edilince erken sonlandırıldı^6,7. Selonsertib halen Cilofexor ve Firsocostat ile kombinasyon tedavisi için denenmektedir.

 

Bir başka umut vadeden ilaç da GALMED firmasının bir yağ asidi-safra asidi konjugatı olan Aramchol’ dür. Aramchol SCD1 (Stearoyl-Coenzyme A Desaturase-1) inhibitörüdür. SDC1 enerji metabolizmasında lipid substratlarının kullanılması veya depolanması için yönlendirilmesinde ana rolü oynar. SCD1 inhibisyonu ile karbonlar depolanma yerine oksidasyon yolaklarına girerler. Aramchol’ ün steatoz yanında apoptozis, inflamasyon ve fibrogenez üzerine olumlu etkileri vardır ve oksidatif stresi ile karaciğer hasarını azaltır. Faz II ARREST çalışmasında 247 obez ve diabetik NASH hastasında 400 ve 600 mg dozları plasebo ile karşılaştırıldı. Birinci yılda fibroziste anlamlı değişiklik saptanmadı, ancak NASH rezolusyonunda p=0.0514 şeklinde sınırda anlamlılık tespit edildi. Ayrıca MR ile KC yağ içeriğinin azaldığı ve transaminazların düştüğü görüldü. Yan etki nedeniyle tedaviyi %5 hasta bırakmıştır, mortalite olmamıştır. Ardından faz III çalışması ARMOR planlandı. Burada daha yüksek plazma konsantrasyonu sağlanabilmesi için 2x300 mg dozu verilmesi uygun görüldü. 2019 yılı sonunda başlayan 52 haftalık histoloji temelli faz III çalışmasını, yaklaşık 5 yıl sürecek faz IV çalışması takip edecektir. Türkiye’ den de birçok merkez ARMOR çalışmasına katılmıştır. 

 

GLP-1 reseptör agonisti olan Liraglutide’ in faz II çalışmadaki olumlu sonuçları nedeniyle NOVONORDISK firması ilacın haftalık formu olan Semaglutide için faz III çalışması yapmaya karar verdi. Her iki molekülünde DM ve obesite endikasyonları var. Pankreastan glukoza bağlı insülin sekresyonunu uyarıp glukagonu suprese ediyorlar. Mide boşalmasını yavaşlatıyor ve bulantı-kusma yapıyorlar, ancak kilo kaybının sadece buna bağlı olmadığı, beyindeki iştah merkezini baskılanması ile ilişkili olduğu saptanmıştır. Ayrıca mideden ghrelin salgısını baskılamaktadırlar. Totalde ortalama %7.8-13.8 kilo kaybı sağlamaktadırlar. LEAN çalışması 25’ er hastalık Liraglutide ve plasebo kolu olan küçük bir çalışma idi. Diabetik olan ve olmayan NASH hastalarında 52 hafta Liraglutide 1.8 mg kullanıldı. Bu doz diyabet endikasyonunda kullanılan en yüksek doz idi. Çalışma sonunda hastalar ortalama %5.5 kilo kaybettiler, ALT %26.6 oranında düştü ve %39 hastada anlamlı NASH rezolusyonu saptandı (p=0.019)⁸. Semaglutide’ in faz II NAFLD çalışmasında histolojik sonlanım noktası olmadığı için burada değinilmeyecektir.   

 

Resmetirom MADRIGAL firmasının selektif Tiroid-Hormon-B agonistidir. Sadece karaciğerdeki kolesterol reseptörlerini etkilemektedir (santral tiroid aksını etkilemez) ve diğer bölgelerdeki tiroid hormon reseptör aktivasyonuna ait yan etkiler (kalp ve kemik gibi) olmaz. THR-B karaciğerdeki baskın T4 reseptörüdür ve bu reseptör uyarıldığında kolesterol metabolizmasında ve safrayla atılımında artış sağlanır. Öncelikle ROCHE firması tarafından hiperkolesteroleminin tedavisi için lisans almıştır. Yüksek derecede karaciğer etkisi nedeniyle mükemmel güvenlik verilerine sahip olan bu ilacın kolesterol yanında serum ve karaciğer trigliserid miktarını da azalttığı gösterilmiştir. Faz II NASH çalışmasında %10 dan fazla hepatik steatozu olan hastalar (n=125) alındı ve primer sonlanım noktası olarak 12. haftada MRI-PDFF ile KC yağ miktarında azalma değerlendirildi. 84 resmetirom (60 mg) hastası ve 41 plasebo alındı ve 12. haftada KC yağ miktarında (resmetirom −32·9% vs plasebo −10·4%; p<0·0001) ve 36. haftada (resmetirom −37·3% vs plasebo −8·5%; p<0·0001) anlamlı azalma tespit edildi. Aktif ilaç grubunda hafif diyare ve bulantı dışında önemli yan etki olmadı. Ayrıca başlangıçta ve 36. haftadaki histopatolojik değerlendirmede; NAS skorunda ³2 puan azalma, NASH rezolusyonu plaseboya göre anlamlı idi. Fibrozis gerilemesi anlamlı değildi, ancak NASH rezolusyonu olan hastaların yarısında fibrozisin de tamamen kaybolduğu (F0) bildirildi. Resmetirom’un transaminazları da düşürdüğü rapor edildi⁹. Bu olumlu sonuçlardan sonra Mart 2019 da faz III çalışmanın (MAESTRO-NASH) başladığı duyuruldu. Yaklaşık 2000 hastanın alınacağı çok uluslu çalışmada, resmetirom 80-100 mg dozlarında primer sonlanım noktası olarak 52. haftadaki NASH rezolusyonu, sekonder sonlanım noktası olarak ise fibroziste ³1 skor azalma değerlendirilecek. Ayrıca çalışmada hepatik dekompansasyon bulguları da takip edilmesi planlandı. 

 

GALECTIN THERAPEUTICS firması kendi ismini aldığı Galectin-3 inhibitörü olan ajanı Belapectin ile faz II çalışmada sirotik ve portal hipertansiyonu olan NASH hastalarında fibrozis ve hepatik venöz basınç gradientinin geriletilmesi yönünden anlamlı sonuç elde edememesi üzerine özofagus varisi olmayan NASH sirozu hastalarında faz III çalışma yapacağını duyurdu¹⁰.  

 

Çoğu molekülün faz II ve III çalışmalarda monoterapide yeterli histolojik sonuçları sağlayamaması nedeniyle firmalar gelecekte bazı ardışık veya kombine tedavi çalışmaları yapmayı planlamaktadırlar. En iyi kombinasyon tedavisi arayışı özellikle Pegbelfermin, Tropifexor, Cenicriviroc, Selonsertib, Semaglutide, Firsocostat, Cilofexor üzerinde yoğunlaşmaktadır.

 

Kaynaklar:

 

1. Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Sanyal AJ, et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial [published correction appears in Lancet. 2015 Mar 14;385(9972):946] [published correction appears in Lancet. 2016 Apr 16;387(10028):1618]. Lancet. 2015;385(9972):956-965. doi:10.1016/S0140-6736(14)61933-4
2. Younossi ZM, Ratziu V, Loomba R, et al. Obeticholic acid for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: interim analysis from a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2019;394(10215):2184-2196. doi:10.1016/S0140-6736(19)33041-7
3. Ratziu V, Harrison SA, Francque S, et al. Elafibranor, an Agonist of the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-α and -δ, Induces Resolution of Nonalcoholic Steatohepatitis Without Fibrosis Worsening [published correction appears in Gastroenterology. 2017 Jun;152(8):2084]. Gastroenterology. 2016;150(5):1147-1159.e5. doi:10.1053/j.gastro.2016.01.038
4. Ratziu V, Sanyal A, Harrison SA, et al. Cenicriviroc Treatment for Adults with Nonalcoholic Steatohepatitis and Fibrosis: Final Analysis of the Phase 2b CENTAUR Study [published online ahead of print, 2020 Jan 13]. Hepatology. 2020;10.1002/hep.31108. doi:10.1002/hep.31108
5. Loomba R, Lawitz E, Mantry PS, et al. The ASK1 inhibitor selonsertib in patients with nonalcoholic steatohepatitis: A randomized, phase 2 trial [published correction appears in Hepatology. 2018 May;67(5):2063]. Hepatology. 2018;67(2):549-559. doi:10.1002/hep.29514
6. http://www.natap.org/2019/HCV/050819_01.htm (stellar 3) 
7. http://www.natap.org/2019/HCV/022719_01.htm (stellar 4)
8. Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet. 2016;387(10019):679-690. doi:10.1016/S0140-6736(15)00803-X
9. Harrison SA, Bashir MR, Guy CD, et al. Resmetirom (MGL-3196) for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2019;394(10213):2012-2024. doi:10.1016/S0140-6736(19)32517-6
10. Chalasani N, Abdelmalek MF, Garcia-Tsao G, et al. Effects of Belapectin, an Inhibitor of Galectin-3, in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis With Cirrhosis and Portal Hypertension. Gastroenterology. 2020;158(5):1334-1345.e5. doi:1053/j.gastro.2019.11.296